精准医学：循环肿瘤DNA在检测非小细胞肺癌患者体细胞突变及跟踪肿瘤进展中的作用｜精准治疗
易点评
在非小细胞肺癌(NSCLC)中，除了少数可识别的生物标志物外，循环肿瘤DNA(ctDNA)在检测突变和监测治疗效果方面的作用尚未得到很好的研究。因此本文对比了在非小细胞肺癌(NSCLC)病例中，检测循环肿瘤DNA(ctDNA)与实体瘤活检的差异。研究表明，无论患者的临床状态如何，ctDNA都可以通过识别特定的突变来获取相关信息。因此，ctDNA可以在癌症管理和监测中为组织活检提供补充信息，并在组织活检无法实现的情况下进行检测，这为癌症的治疗研究做出了巨大贡献。
研究背景
尽管在过去的十年中癌症的治疗取得了一定进展，但因患肺癌而死亡的人数仍在不断攀升。非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌病例的85%，并且其对化疗具有一定的抗药性。尽管EGFR和ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)等靶向疗法常用于非小细胞肺癌的治疗，但由于基因亚群的不同，肿瘤的异质性限制了靶向治疗的效果。虽然组织活检被认为是指导癌症治疗的金标准，但由于转移性疾病患者病情的不断恶化，组织活检往往会有成本高、痛苦、风险大等缺点。此外，组织活检必然会受到空间异质性的影响。众所周知，肿瘤会将无细胞循环DNA(CfDNA)释放到血液中，因此对血浆样本进行检测可能是实体瘤组织活检的替代方法。检测这些无细胞循环肿瘤DNA(CtDNA)，也称为液体活检，是细胞外DNA的短片段(160-180bp)，被认为是凋亡的肿瘤细胞被酶降解的产物。大多数使用ctDNA治疗NSCLC患者的回顾性研究都集中在单个基因的体细胞突变(通常在EGFR基因中)和相应的靶向治疗之间的关系。除了EGFR突变和EGFR靶向TKIs的临床反应之外，液体活检在转移性肺癌中的作用还没有被探索。此外，在肿瘤及其非小细胞肺癌ctDNA样本中，常规使用ctDNA检测来监测生物标志物以确定突变的临床有效性是有限的。最近的一项大范围的ctDNA研究报道了ctDNA检测中耐药突变的鉴定频率和分布与组织活检相似，并提出ctDNA在组织活检缺乏的情况下可以作为潜在地首要生物标志物。因此，本研究评估了来自COH癌症中心的回顾性NSCLC数据，来达到以下目的：i)体细胞突变及其在评估预后中的作用；ii)组织和ctDNA样本之间的一致性；iii)通过重复的ctDNA采样发现的癌症的进展过程。
实验方法
对2015年11月至2019年8月在COH接受治疗的370例成人非小细胞肺癌病例进行回顾性分析，以评估ctDNA在突变鉴定、生存期预测、肿瘤进展以及32个基因与组织样本一致性等方面的应用。
实验结果
ctDNA突变分析 在370例NSCLC病例的473份ctDNA样本中，共检测到1688个体细胞突变。同时，473个样本中，有177个在FDA批准的非小细胞肺癌疗法中有至少一个可操作突 变。同时，MET和CDK6扩增与BRAF扩增会同时出现。
组织和ctDNA样本之间的一致性 通过ctDNA检测到的SNV、INDELs和扩增比通过组织活检检测到的更多。并且，在匹配的样本中，ctDNA样本10个目标基因中的突变数量高于组织活检。这说明在ctDNA中发现的靶基因突变比在组织活检中发现的更多。
肿瘤的异质性和发展进程 对患者进行奥西美替尼治疗后，组织活检中未检测到EGFR T790M突变，但在ctDNA中检测到了突变。患者G8的EGFR和KRAS突变与组织活检相比，在四个ctDNA样本中均未检测到。因此，虽然ctDNA检测经常在患者G1、G9、G59和G220中发现可操作突变，但它在检测患者G8中对突变的检测是有限的。这表明在ctDNA样本中检测出的突变是随着治疗过程和肿瘤进展而变化的。
结论
虽然ctDNA表现出与组织活检相似的作用，但在组织活检中漏掉了更多的靶向基因突变。因此，将组织活检与ctDNA评估结合起来，可能有助于检测更多的靶向突变，以改善晚期非小细胞肺癌的临床预后。
(香港验血全部是d)。
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